Основан в 1927 году (позже, чем Дом учёных в Одессе) в бывшем Клубе актёра, на углу улиц Пушкинской и Прорезной (Свердлова). С ноября 1943 года находился на улице Карла Либкнехта (ныне — Шелковичная).
В 1944 году, по возвращении учреждений Академия наук УССР из эвакуации в Киев, встал вопрос и о возрождении киевского Дома учёных. Прежнее здание было разрушено, и Н. Палладина — жена вице-президента Академии наук УССР А. В. Палладина — обратилась к Н. С. Хрущёву (в то время председателю Совнаркома УССР), с которым была знакома лично. Под Дом учёных выделили старинный двухэтажный дом № 45 по ул. Владимирской, где с февраля 1945 года Дом учёных возобновил свою работу.
Предоставленное здание было построено в 1892 году по проекту известного киевского архитектора А. Хойнацкого для предпринимателя Василия Степановича Качалы. Особняк был с каретной частью, большим залом для балов и изначально предназначался для сдачи в аренду состоятельным киевлянам.
В советское время работали секции авиации и космонавтики, университеты природы, здоровья и правовых знаний, художественная студия. В 1933 году была создана горная секция, ставшая организационным и методическим центром альпинистских и туристских групп, кружков в научных учреждениях города.
